以斯帖統計顧問公司

在臨床試驗的前期，交叉試驗(crossover trial)是被廣爲使用的設計方法，用來測試人體對藥物的反應(response)。最常見的交叉設計爲AB-BA設計；也就是說每一個受試者隨機進入試驗後都要接受二種不同的治療方式(treatment)，一組先接受A treatment再B treatment；另一組則是先B treatment再A treatment。而在接受不同的治療方式中間，會有一段洗滌期間(washout period)，其目的在於消除治療方式造成的延續性效應(carry-over effect)，以正確的測試出真正的治療成效。



交叉設計最大的缺點在於前面提到的延續效應以及治療順序效應(order effect)，兩者皆會干擾真正的治療效應(treatment effect)，所以要特別注意的是，洗滌期間不能過短，以免造成延續性的效應。儘管如此，交叉設計也有其優勢：第一是需要較少的受試者即可達到試驗的目的(這也是臨床試驗前期大多使用交叉設計的理由之一)，第二是每個受試者皆爲自已的對照(control)，可適當的控制干擾因子(confounding factors)的影響。統計分析方法的部份，交叉試驗大多使用混合模式(Mixed model)來分析資料。

在非劣性試驗(non-inferiority trial)中，主要的目的是在於檢驗新的藥物效果不比現存的藥物差或是效果更好。而等同性試驗(equivalence trial)則是在於驗證新的藥物與現存的藥物具有相等的療效，在臨床的應用上，通常除了檢驗其療效相等之外，很重要的一點是新藥一般而言會降低不良反應(adverse event)發生的比例。不過，在實際收個案時，等同性試驗需要比非劣性試驗或是較優性試驗(superiority trial)所需的樣本數更大，這使得實行上難度大大的提升。


就統計檢定的觀點而言，等同性試驗的虚無假設(null hypothesis, H0)爲新藥與舊藥的效果不相等，所以當拒絕虚無假設時即代表兩者有相同的效果。由統計上的虚無假設對比於非劣性試驗可發現，非劣性試驗是單尾的(one-tailed)；等同性試驗是雙尾的(two-tailed)。與非劣性試驗同樣的是，等同性試驗也要事先定出療效差異值(margin)，再去檢驗其結果。統計分析上，等同性試驗多以比較信賴區間(confidence interval: CI)的方式，來決定試驗結果是否爲等同的效果。



Reference

在長期追蹤型的臨床試驗中，通常不太可能在極短的一段時間內，將所有個案收齊，而是陸續進入試驗中。此外，針對療效及安全性，在試驗收案的中途，經常會進行期間分析(interim analyses)，以決定是否提前結束試驗；也就是說，如果在期間分析中已發現療效存在，或是有安全性的疑慮，必須提前中止試驗，以符合經濟的效益。針對上述的理由，群組序列設計(Group sequential design)即爲較合適的試驗設計方法。


群組序列設計試驗，由於要進行一次以上的期間分析，在統計檢定上易膨脹型一誤差(type I error)，所以必須事先明確的定義出期間分析的次數及試驗停止的邊界值(boundary)，以得到可信的結果。常見的檢定設計過程爲：假設進行K次檢定，其中Zi爲每次檢定的統計量，則Z1,Z2,…,Zk-2≦3, Zk-1>3, Zk>1.96。有關Z值的部份還有一些學者提出不同的調整方式，以得到更精準的檢定結果。


Reference:

非劣性臨床試驗(Non inferiority trial)有別於一般常見的較優性試驗(Superiority trial)，其主要目的在於驗證新的藥物或治療方式其效果不比現存的藥物或治療方式差。在實際的應用上，大多是因爲現存藥物雖然療效較佳，但使用上不夠便利，或是安全性不佳；基於這些原因，有必要去開發新的用藥，證明其療效不比現存的差，但能解決上述所提到的問題。在進行非劣性臨床試驗時，首先，就是要先定出新藥與現存的藥物可接受的療效差異值(margin)，以進行樣本數的估算及後續的試驗。

在margin的設定方面，較佳的方式爲參考之前類似試驗所發表的文獻，如能收集到較多文獻，則可以統合分析(meta-analysis)的統計方法來推估；如僅有一篇或無任何文獻可參考，則宜考量到臨床上的合理性，定出一個保守的margin。此外，非劣性臨床試驗一般來說，所需要的樣本數會比較優性試驗來的大；在統計分析對象選取部份，同時以Intention to treat(ITT)和Per protocol(PP)來呈現比較其分析結果，會是較爲適當可接受的方式。



Reference:

ICH E9 Guideline, Statistical Principles for Clinical Trials.

交替式追蹤設計(rotating panel study design)爲一般追蹤性研究設計(panel study design)的變化。相較於傳統的追蹤設計，交替式追蹤設計中單一個體(subject)之追蹤時間相對較短，可降低受試者不耐久擾之情形，且樣本缺失值(missing value)較不易發生；另外，樣本資料較不易產生長期習慣性(conditioning)則是此設計重要的優點。除此之外，新追蹤樣本之隨著時間點逐漸加入，提供了母體更新之資訊，適時地反應出研究群體隨不同時間點所產生的變化。

交替式追蹤設計資料可視爲一般長期追蹤性資料來進行分析，也就是說同一個體(subject)在某些時間點的觀察值是沒有的(因爲在研究設計階段，研究者已規劃好每一時間點要選取的個體爲何，而並非所有個體都追蹤)---視爲缺失值(missing value)，而此種缺失值是屬於完全隨機型的缺失值(MCAR)，所以即使在不補值(imputation)的情形下，依舊可以得到有效的估計值。有關統計分析方法，交替式追蹤設計可以使用一般追蹤資料所常見的分析方法： Mixed model, GEE, GLMM來分析，解釋最後的研究結果。

Reference:

課程介紹

    層級分析法（Analytic Hierarchy Process，AHP）是屬於一種多目標的決策方法，利用建立具有相互影響關係的階層結構，可在複雜的問題上作出有效的決策，或在風險不確定的清況下作有效的決策，或為了在分歧的判斷中尋求一致性。

上課資訊

上課地點：以斯帖統計顧問股份有限公司        上課時數： 6小時

上課時段：請來電洽詢

第一堂：SPSS的資料處理與統計的基本概念

　　學習建立SPSS資料檔的技巧以及檔案的匯入與匯出(Import & Export)、檔案的合併(Merge file)、重新譯碼(Recode)、資料轉換(Transform)、檔案分割(split file)、特定條件的篩選(Select cases)。臨床的護理工作中將產生各種形形色色的數據，如何能以精簡而明確的描述性統計表及圖，反應真實狀況，並提供決策參考，是非常重要的步驟，本課程涵蓋的內容如下。

若想將整個欄位的資料移動到下一格，可使用函數LAG()，若想直接計算上下兩筆資料間的數值差，可使用函數DIF()，請參考以下的示範：

利用以下程式建立一個資料檔aa, 若想計算前後兩次門診的時間間隔，可直接利用dif(opd_date)計算兩次門診的時間差，若想將門診日期向下移動，可利用lag(opd_date)。

[程式一]
data aa;
        input opd_date yymmdd10.;/*-門診日期-*/
                 lag_date=lag(opd_date);

流行病學中控制干擾因子的方式之一為配對(matching)，將會影響疾病發生與否的干擾因子作為配對條件，例如年齡、性別、是否吸菸等，讓這些因子在病例組與對照組間的分佈是一致的，則不致干擾觀察的結果。若病例組為罕見疾病，為達統計上的檢定效力(power)，病例組與對照組的比例可能要1:n，一般的研究是1:3，有的研究, 由於對照組的母群不夠大，配對比例上則為m:n。

以下介紹以SAS的PHREG程序分析條件式羅輯斯回歸，該程序可分析1:n與m:n兩種配對情形。程式中的Time為虛擬的存活時間變數(dummy survival times )，使病例組的事件時間(event time)一致，對照組為設限資料(censored)且發生在event之後。(見[程式一])

[程式一]

data aa;
set my data;
time=2-group;

傳統的存活分析方法大多用於估計單一次事件(例如：死亡，得病等)的存活率，但是在臨床研究上，有些存活資料屬於復發事件(recurrent event)；例如，同一個體(subject)在追蹤時間(follow-up time)內某種症狀發生的次數及其發生時間的資料，或是嚴重憂鬱的發生次數及發生時間。當然，以傳統的存活分析的觀點，可以僅看”第一次”復發事件的存活分析，但很明顯的缺點是忽略了其他復發事件發生的訊息。

多次復發存活資料常見的分析方法爲以計數過程(counting process)爲基本想法的模型，如Andersen-Gill model(1982), Prentice-Williams-Petersen model(1981)：前者爲獨立增量的假設，後者爲條件模式(conditional model) 。一般而言，Andersen-Gill model較容易用來進行推論，但其缺點爲對於同一個體，不同區間的復發事件之間的相關性，並沒有特別的處理。目前較常見用來分析復發事件存活資料的統計軟體爲SAS, R。 

Reference:
P. K. Andersen and R. D. Gill. (1982). Cox's Regression Model for Counting Processes: A Large Sample Study. Ann. Statist. Volume 10, Number 4.