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2018/04/01B1.基礎醫學統計方法(描述性統計、相關與迴歸分析)

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在生物醫學的研究中,常需對感興趣的兩個變數來檢驗是否具有相關性,以及如具有相關性,其相關的方向爲正向或是反向相關?例如:體脂肪與血壓,體重與血糖值高低之間的關聯性。而最常被應用來呈現相關性的指標即爲pearson 相關或spearman相關,然而這兩個指標在應用的情形上有所不同。

一般而言,Pearson 相關常用來呈現連續型(continous)變數之間的關聯性,尤其在變數符合常態分配的假設下,最爲精確;而spearman相關則不需符合常態,僅要求變數的資料型態至少爲有序的(ordinal)。另一個選擇上的重點爲在資料具有離群值時(outliers),以spearman相關來呈現會是較佳的選擇,因爲其不受離群值的影響(這是因爲spearman相關是以排序值(rank)來計算相關係數!)

更深入的來看,pearson相關所衡量的是線性相關(linear),也就是說,主要偵測的是兩變數之間是否有線性相關。所以,當兩變數之間具有相關,但爲非線性時pearson就不是最佳的方法。在這種情形下,spearman更爲合適,例如以下以學生的國文和數學成績之間的相關資料:

pearson correlation data  

其資料的散佈狀態見下圖,

pearson correlation  

經分別計算相關係數後,可得pearson correlation=0.8829, spearman=1。事實上由上圖可看出,資料點間之相關並非線性,所以兩種相關係數值計算結果有很大的不同!所以,spearman相關除了不須常態假設外,在具離群值,或是兩變數間之相關爲非線性時都是適合的使用時機。

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通常研究者所收集的資料會有缺失值(Missing value)的情況在任何統計軟體中若不善用函數直接以『+-*/ 』符號進行數學運算,會發生無法計算的情形。

以下的例子為1筆資料3個變數其中var3為缺失值如何利用函數進行數學運算呢請參考圖片表格。函數中的參數可以是變數,或直接寫入數字或計算式。

其中四捨五入的整數小數位數第1小數位數第2, ...之取法依序為 1..1, .01....

data aa;
input var1 var2 var3 ;
cards;

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中研院研究揭開自閉症的成因,原來是突變基因導致腦部特定神經迴路異常;研究也證實,治療肺結核的抗生素,可以彌補突變基因帶來的問題,能有效改善患類自閉症小鼠的異常行為,未來可望用於臨床治療。

全世界約有6000多萬人患自閉症,台灣約1萬多人,平均每50名兒童就有一人罹患自閉症,但自閉症的成因不明,海外曾有研究指出自閉症與孕婦、兒童攝入塑化劑有關。

中研院研究員薛一蘋和研究團隊鑽研基因TBR1分子多年,他們在小鼠實驗中發現,專門控制大腦皮質和杏仁核的TBR1一旦突變,會讓小鼠缺少連接左右腦杏仁核的神經迴路「後段前連合」,導致訊息無法正常傳遞。

由於杏仁核掌控社交活動、情緒反應等,TBR1異常的小鼠,出現類似自閉症的行為。

研究也發現,TBR1控制其他15個自閉症致病基因,這群基因利用相似的方式,左右腦部認知和社交行為。

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在醫學研究中,常需要對某種特定疾病 (例如,心血管方面疾病,代謝症候群等)找出其顯著的影響因子,再進一步地以這些影響因子來預測是否有得病。就常用的邏輯斯迴歸(logistic regression)而言,亦即先算出各因子組合而成的危險分(risk score),再以危險分數來區分其有得病或是沒得病,此時用來評估其區分精確度的數量,就是時常在文獻中看到的---一致性統計量(C(Concordance)- statistics)。在上述的邏輯斯迴歸例子中,事實上一致性統計量等於 ROC曲線分析中的曲線下面積(AUC)—這是在進行醫學診斷分析時,常會用到的


不過,一致性統計量的用途更爲廣泛,即使是在存活資料下( 有病與否和時間長短有關;time to event data)所使用的Cox 迴歸模式,也可以算出一致性統計量,來比較所建立的不同Cox 迴歸模式(影響因子選擇不同),何者的預測能力更佳。在統計軟體部份,目前較常見用來進行一致性統計量分析的軟體爲SAS, R



Reference

Hajime Uno, Tianxi Cai, Michael J. Pencina, Ralph B. D’Agostino, and LJ Wei. On the C-statistics for evaluating overall adequacy of risk prediction procedures with censored survival data. Statistics in Medicine 2011, 30:1105-16

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蒙地卡羅方法(Monte Carlo method)是由Metropolis & Ulam1949年所提出的,一種數值方法,以模擬(simulation)的方式對難以解決的問題求得近似的解答。最早用於數學以及物理學上的應用,但近二十年來,在其它的領域也被廣泛的運用,包含金融,經濟,醫學各方面。在數學上最廣爲應用的即是在解出積分近似值,而蒙地卡羅方法的主要想法爲(1)先定義出用來模擬的機率密度函數(probability density function, pdf) (2)再以模擬出的資料以統計方法來估計感興趣的未知參數(parameters)。而其背後的理論爲大數法則---亦即只要樣本數夠大,樣本平均會接近母體的平均


在醫學研究上,最常應用蒙地卡羅方法爲醫學影像處理方面的問題,以蒙地卡羅法來估算影像的平面面積或是立體的體積大小;此外,蒙地卡羅法更應用於核子醫學上,來估計人體吸收輻射的劑量等。在進行蒙地卡羅法時,須自行撰寫程式(SAS, R….),以完成模擬資料及估計參數的步驟。



Reference:

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類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)是全身性的免疫疾病,除了常見的侵犯關節滑膜,可能造成關節變形外,還可能侵犯全身的器官。在台灣約有0.4%人口罹患RA(約為12萬人),其中又以中老年齡層女性占大多數。


據風濕性疾病年報(Annals of the Rheumatic Diseases)發表的研究結果指出,ω-3脂肪酸(Omega-3 fatty acids)是一種良好的消炎劑,能減少類風濕性關節炎的發作風險。研究針對32,232位女性進行自填式飲食頻率問卷(self-administered food-frequency questionnaire, FFQ),觀察時間長達10(1987-1997),旨在探討飲食中攝取ω-3脂肪酸與罹患RA風險之相關,利用Cox proportional hazard regression model分析之,同時校正年齡、抽菸、飲酒習慣、服用阿斯匹靈等,結果顯示,與很少吃魚的女性相比,每星期至少吃一次魚類的女性罹患RA風險比減少29%,研究人員推測,這可能與ω-3脂肪酸攝取量有關,若每日攝取0.21公克以上ω-3脂肪酸(=4份鱈魚等精瘦魚),罹病風險比最多可減少52%


雖然研究結果無法直接證實吃魚可預防RA,不過根據過去生物學證據資料,RA為人體免疫系統「異常」攻擊關節,所造成的慢性發炎性反應,ω-3脂肪酸可以抑制發炎,讓患者較不易發病。

Reference: 
1. Di Giuseppe D, Wallin A, Bottai M, Askling J, Wolk A(2013). Extended report: Long-term intake of dietary long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and risk of rheumatoid arthritis: a prospective cohort study of women. Ann Rheum Dis. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-203338.
2. Rheumatoid Arthritis Aid group of R.O.C.
http://www.raag.org.tw/

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本日介紹的是大批資料的匯出,且供資訊人員作為資料庫使用,若搭配網站的架設與資料查詢頁面的製作,即可完成特定資料庫的查詢網站。

為示範程式語法與說明結果,資料為範例資料,請勿引用統計結果或作其他延伸 !!

 

[任務說明]

先說明今日要完成的任務,資料匯出前,有10年的資料,包括20032012年,且有25個縣市別,為提供日後資訊人員建置資料庫,將產生250個資料檔,若再分性別,包括男性、女性、男女合計,將產生750個檔,若結合SAS的巨集指令(MACRO LANGUAGE)ODS(OUTPUT DELIVERY SYSTEM),再將資料轉為HTML格式,將節省表格產出的時間,而HTML的表格自網站下載後,可直接貼至EXCEL中,再作後續的使用。以下要完成的任務條列如下:

1. 輸出的表格必須有表頭(TITLE),表頭需包括(1)年份、(2)縣市別代碼、(3)縣市別,以及(4)表格內容說明。

2. 清楚的變項中文說明

3. 註解要清楚明確, 其中[1] 要說明(1)年份、(2)縣市別代碼、(3)縣市別,以及(4)每年的死亡人數。

4. 表格、表頭與註解要左靠

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 過去研究指出omega-3脂肪酸曾被證實能有效預防心臟病等相關慢性疾病,增加腦力、預防兒童行為失調,到預防阿茲海默症,因此大多數人開始有了多吃魚比吃肉好的想法,魚油相關的營養補給品更是大為風行。根據英國《郵報》報導,英國人平均每年花11600萬鎊(約台幣525712萬元)買魚油相關補品。最近國外研究發現,高度攝取魚油的男性,反會罹患攝護腺癌的風險提高7成。該研究團隊在2011年發表研究中指出,魚油中的DHA脂肪酸,會使高危險型攝護腺癌風險提高一倍,但蔬菜油、亞麻仁油及其他植物所含的脂肪酸,則沒有這個問題。

雖然此次研究結果未能直接證實兩者之間關聯性,但是也有學者推測omega-3脂肪酸可能經由代謝後進入細胞內,而代謝形成的物質會影響DNA,進而造成細胞突變,不過,關於吃魚油是否真的會罹癌這個議題,還需經流行病學分析,或是動物實驗等更多的研究才能證實兩者之間相關性。

攝護腺癌為歐美國家常見男性癌症之一,國人發生率雖低於國外,但近年來發生率急劇上昇。根據衛服部統計資料,從1999年,每年每十萬人口有4.97人死於攝護腺癌,到2005年,每年每十萬人口有7.9人死於攝護腺癌,在男性癌症死亡原因順位更是從第九位躍升到第七位,攝護腺癌已成為國人常見的男性泌尿道癌症之一。目前政府鼓勵50歲以上的男性,每年接受血清PSA、手指觸診等檢查。若為高危險族群(家族史等)更應提早自45歲開始每年一次的檢查,其中若任一項檢查報告有異常時都應進一步門診諮詢。

 


參考文獻:

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類神經網路(Artificial Neural Network)的方法,隨著近年來電腦資訊設備發展,有越來越廣泛運用的趨勢。其想法即爲由收集至的系統輸入(input)與輸出(output)的資料,建立模式(model)(輸入資料與輸出資料的關聯性)。有了這樣的模型便可用於預測、決策、分類。就統計分析而言,輸入資料即爲解釋變項,而輸出資料即可視爲結果變項,在統計分析方法中,常見的迴歸分析即可以視為一種類神經網路的模式。而類神經網路可以有更複雜的型式,例如解釋變項爲非線性的模式等等。


類神經網路模式其主要的目的通常在於預測。所以通常會將資料分成兩個部份:建模資料(training data)以及驗證資料(testing data);也就是說,先以建模資料建立模式,再將驗證資料代入建立完成的模式以確認其預測力高低。在醫學上,類神經網路的方法多應用於心血管疾病診斷、基因分類等。目前,類神經網路模式有相當多的軟體可用來分析,例如常見的SAS, R, SPSS, STATISTICA.


Reference:
Smith, Murray (1993) Neural Networks for Statistical Modeling, Van Nostrand Reinhold

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在臨床研究所收集到的存活資料中,某些解釋變數的值是會隨著追蹤時間而改變;例如針對病人不同的狀態而變換的治療方式或是更換不同的藥物。在這種情形下,如要探討其危險因子的影響,典型的Cox比例風險模式(cox proportional hazard model將不適當,那是因爲使用Cox比例風險模式時,有一基本假設必須要符合,即等比例風險假設(Proportional hazard assumption, PH assumption);也就是說,針對某一危險因子而言其風險比,不能隨著時間而有所改變,必須要固定。所以當此假設違反時,Cox比例風險模式做一些修正是必要的,因爲上述的例子中,風險比(hazard ratio:HR)是會隨時間而改變的。所以,一個cox 迴歸模式的延伸應用:具時間相依共變數(Cox regression with time-dependent covariates)即被提了出來。

具時間相依共變數(Cox regression with time-dependent covariates)的方法主要可應用於兩方面:(1)用來檢定存活資料是否符合等比例風險假設,因爲統計圖的判讀,有時太過主觀,而缺乏證據。(2)可用來分析隨時間變化的共變數,在不同追蹤時間區段內,來分析其風險比的變化情形;也就是說,在某些區段內,風險比可能大於1,某些區段可能小於1,精準的給出時間分段的切點。在統計分析軟體的部份,目前SAS, R, SPSS等皆可用來進行cox 迴歸模式:具時間相依共變數方法(Cox regression with time-dependent covariates)分析。

 


Reference:
J. Klein and M. Moeschberger, Survival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data. Springer, second ed., 2003.

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在醫學研究的領域中,階層性的資料結構相當常見。例如在醫院收集的病患資料,有一些是用來描述病患特徵的變數,如性別,年齡等;另外,有一些變數則在表現醫院的特性,如醫院層級別:醫學中心,區域醫院,地區醫院。此時,用傳統的迴歸模式來分析,會忽略了團體層級的影響(組內相關),而造成誤差的變異被低估。所以,較為適當的方法為使用多層次的分析(multilevel analysis)---也就是目前廣被使用的階層線性模式(Hierarchical Linear Model: HLM)

在階層結構的資料中,主要的特徵爲具有個體層級以及總體層級,例如上述的例子中,病患即爲個體層級,而不同家的醫院即爲總體層級。此外,在重覆測量設計中,針對每一受試者(subject)在不同時間點測量感興趣的反應變項(response),亦可視爲階層化的資料,在這種情形下,個體層級爲不同次重覆測量,而總體層級爲不同的受試者(subject)。階層線性模式分析上的想法即爲將第一層各分層的迴歸係數(coefficient)當成是第二層反應變數(response),這樣的方式即爲斜率結果變項(slope as outcome)分析。在執行分析的軟體上,目前大多以HLM, STATA來進行階層線性模式的分析。

 


Reference:

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在臨床研究中,長期追蹤資料常由於受試者的某些原因(例如身體產生不良反應(AE),或是失去連繫(loss of follow-up)等原因)而產生缺失值(missing value)。在某些狀況下,缺失值可能有重要的訊息,如果忽略不考慮,會對研究的結論造成很大的影響。所以,先要了解資料中的缺失值是屬於何種型態,再去尋找合適的處理方式。缺失值型態主要可分爲三種: MCAR(missing completely at random), MAR(missing at random) or NMAR(not missing at random)


在處理缺失值的部份,有三大類的方法:(1) 完整資料分析(complete case analysis),亦即只使用個案中完整無缺失值的,才納入分析(2) 可用資料分析(available data analysis),所有收集到的資料,即使僅有部份,也納入分析;(3) 補值法(imputation),對缺失值的部份先補值,再做分析,又可分爲單一補值(single imputation)及多重補值(multiple imputation)。其中,單一補值法常用的爲last observation carried forward(LOCF)以及baseline observation carried forward(BOCF)


MCAR的情形下,可以不對缺失值做處理,而直接就收集到的資料加以分析,但以(2)(3)的方法較佳;此外,如果缺失值的型態爲MAR,則建議以多重補值法爲較佳的處理方式。



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自閉症( Autism Spectrum Conditions)是因腦部功能異常而引致的一種發展障礙,徵狀通常在幼兒三歲前出現。常見自閉症伴隨有智障、癲癇及情緒不穩定等問題,嚴重的案例甚至會有自我刺激、自殘或強迫等負面行為。目前全球大約有1%的人深受自閉症所擾,其中患者男、女比為5:1,以男性佔大多數,因此,現有的研究資料與治療方法皆以男性為主;然而,也導致女性的自閉症症狀較難被查覺。

新一期的《大腦》雜誌報導,英國劍橋大學的自閉症研究中心(Autism Research Centre, Department of Psychiatry, University of Cambridge)針對120名自閉症患者進行腦部核磁共振儀器掃描,但經比對後發現,相較於健康女性,罹患自閉症女性的腦部與健康男性的腦部構造相似,但此現象卻沒有發生在男性身上,證實自閉症對男性與女性患者腦部的影響不同,其表現的症狀也不同。

研究建議治療者對於女性自閉症患者的診斷與治療應跳脫過去以男性患者為主的軸向,協助患者早日獲得治療與改善。也建議專家學者,未來應投注更多臨床研究著眼在女性患者。

 

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  據台灣社區流行病學調查,台灣65歲以上老年人口罹患失智症的盛行率約1.7-4.4(台灣老年學暨老年醫學會雜誌,2008),其中以罹患阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)人數佔2/3為多數,目前台灣正快速進入高齡化社會,失智症人口比例也逐年提高,雖然成因仍不明,目前只知可透過飲食控制來降低風險,近年美國有兩份研究發現鐵質攝取量與阿茲海默症有密切關聯。

  據阿茲海默症期刊(Journal of Alzheimer's Disease)發表的研究結果指出,過量的鐵質沉積會造成氧化壓力,影響腦部神經細胞的運作,進而提高罹患阿茲海默症的風險。研究針對31位失智症和68位健康者,利用磁振造影(MRI)評估在失智症患者和健康者的鐵質攝取量與腦部組織損害之相關,其中腦部組織包含掌管人體記憶的「海馬迴區域」(Hippocampus)以及負責情緒能力的「丘腦」(Thalamus),結果顯示,失智症患者的海馬迴區域中發現有「鐵蛋白」(Ferritin)存在,但丘腦沒有,而健康者則無此現象,研究者建議人體一天的鐵質建議攝取量為18毫克。

  但在另一項研究結果指出,若成人有貧血症狀,反而易引發阿茲海默症,因此建議應多補充鐵質預防貧血,靠補充紅肉等鐵質豐富的食物,增加大腦血液含氧量,預防阿茲海默症的發生。目前僅能推論體內鐵質與阿茲海默症有關,其因果關係仍須進一步研究。



Reference: 
1. Raven EP, Lu PH, Tishler TA, Heydari P, Bartzokis G(2013). Increased Iron Levels and Decreased Tissue Integrity in Hippocampus of Alzheimer’s Disease Detected in vivo with Magnetic Resonance Imaging. Journal of Alzheimer's Disease. DOI: 10.3233/JAD-130209.

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  目前台灣罹患糖尿病患大約有170萬人,平均每天有25人死於糖尿病,位居國人前十大死因第五,近年病患數增加急速,預估5年內病患將突破兩百萬人(福利部,2013)。有關水果為預防糖尿病之聖品議題,過去研究提出各種不同的結論,目前最新研究提出部分水果可以降低罹患糖尿病之風險。

  據英國醫學期刊(British Medical Journal)發表的研究,觀察時間1984-2009年,針對28萬名受試者進行每日飲食問卷調查,排除慢性病病史,觀察期間內約有4.2%受試者被診斷糖尿病(12,198),結果顯示,多吃完整的水果(Whole fruit),如藍莓、葡萄與蘋果等,可降低罹患第二型糖尿病風險比至少20%。若一周攝取藍莓3次以上,罹患糖尿病風險比更可降低26%。但每日至少飲用一次果汁,罹患糖尿病風險比卻增加21%,研究者表示,兩者的因果關係仍待釐清。

  這次的研究結果建議,多吃水果達到均衡飲食來降低糖尿病是相當重要,但若要說個別水果與糖尿病風險的相關,仍須進一步研究探討。


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在臨床試驗的前期,交叉試驗(crossover trial)是被廣爲使用的設計方法,用來測試人體對藥物的反應(response)。最常見的交叉設計爲AB-BA設計;也就是說每一個受試者隨機進入試驗後都要接受二種不同的治療方式(treatment),一組先接受A treatmentB treatment;另一組則是先B treatmentA treatment。而在接受不同的治療方式中間,會有一段洗滌期間(washout period),其目的在於消除治療方式造成的延續性效應(carry-over effect),以正確的測試出真正的治療成效。



交叉設計最大的缺點在於前面提到的延續效應以及治療順序效應(order effect),兩者皆會干擾真正的治療效應(treatment effect),所以要特別注意的是,洗滌期間不能過短,以免造成延續性的效應。儘管如此,交叉設計也有其優勢:第一是需要較少的受試者即可達到試驗的目的(這也是臨床試驗前期大多使用交叉設計的理由之一),第二是每個受試者皆爲自已的對照(control),可適當的控制干擾因子(confounding factors)的影響。統計分析方法的部份,交叉試驗大多使用混合模式(Mixed model)來分析資料。



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在非劣性試驗(non-inferiority trial)中,主要的目的是在於檢驗新的藥物效果不比現存的藥物差或是效果更好。而等同性試驗(equivalence trial)則是在於驗證新的藥物與現存的藥物具有相等的療效,在臨床的應用上,通常除了檢驗其療效相等之外,很重要的一點是新藥一般而言會降低不良反應(adverse event)發生的比例。不過,在實際收個案時,等同性試驗需要比非劣性試驗或是較優性試驗(superiority trial)所需的樣本數更大,這使得實行上難度大大的提升。


就統計檢定的觀點而言,等同性試驗的虚無假設(null hypothesis, H0)爲新藥與舊藥的效果不相等,所以當拒絕虚無假設時即代表兩者有相同的效果。由統計上的虚無假設對比於非劣性試驗可發現,非劣性試驗是單尾的(one-tailed);等同性試驗是雙尾的(two-tailed)。與非劣性試驗同樣的是,等同性試驗也要事先定出療效差異值(margin),再去檢驗其結果。統計分析上,等同性試驗多以比較信賴區間(confidence interval: CI)的方式,來決定試驗結果是否爲等同的效果。



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在長期追蹤型的臨床試驗中,通常不太可能在極短的一段時間內,將所有個案收齊,而是陸續進入試驗中。此外,針對療效及安全性,在試驗收案的中途,經常會進行期間分析(interim analyses),以決定是否提前結束試驗;也就是說,如果在期間分析中已發現療效存在,或是有安全性的疑慮,必須提前中止試驗,以符合經濟的效益。針對上述的理由,群組序列設計(Group sequential design)即爲較合適的試驗設計方法。


群組序列設計試驗,由於要進行一次以上的期間分析,在統計檢定上易膨脹型一誤差(type I error),所以必須事先明確的定義出期間分析的次數及試驗停止的邊界值(boundary),以得到可信的結果。常見的檢定設計過程爲:假設進行K次檢定,其中Zi爲每次檢定的統計量,則Z1,Z2,…,Zk-23, Zk-1>3, Zk>1.96。有關Z值的部份還有一些學者提出不同的調整方式,以得到更精準的檢定結果。


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非劣性臨床試驗(Non inferiority trial)有別於一般常見的較優性試驗(Superiority trial),其主要目的在於驗證新的藥物或治療方式其效果不比現存的藥物或治療方式差。在實際的應用上,大多是因爲現存藥物雖然療效較佳,但使用上不夠便利,或是安全性不佳;基於這些原因,有必要去開發新的用藥,證明其療效不比現存的差,但能解決上述所提到的問題。在進行非劣性臨床試驗時,首先,就是要先定出新藥與現存的藥物可接受的療效差異值(margin),以進行樣本數的估算及後續的試驗。


margin的設定方面,較佳的方式爲參考之前類似試驗所發表的文獻,如能收集到較多文獻,則可以統合分析(meta-analysis)的統計方法來推估;如僅有一篇或無任何文獻可參考,則宜考量到臨床上的合理性,定出一個保守的margin。此外,非劣性臨床試驗一般來說,所需要的樣本數會比較優性試驗來的大;在統計分析對象選取部份,同時以Intention to treat(ITT)Per protocol(PP)來呈現比較其分析結果,會是較爲適當可接受的方式。



Reference:

ICH E9 Guideline, Statistical Principles for Clinical Trials.

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