2010年歐盟EMA與歐洲ENCePP網路中心(European Network of Centers for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance)共同發布「藥物流行病學方法學標準的指南」草案(Draft CUIDE ON Methodological Standards in Pharmacoepidemiology),該指南是為了確保高品質的藥物流行病學研究,以加強藥品上市的安全性監測,以期維護民眾的健康,而今,ENCePP的指南仍是從事藥物流行病學研究及臨床流行病學研究的重要參考依據[1,2]在該指南中提到了幾項重要的研究偏誤,是值得關注的

 

利用健保資料庫分析作為藥物的安全性監測已行之多年,但不良的研究設計容易造成各種推論的偏誤(bias),其中一項重要的偏誤往往導致所觀察的藥物被宣稱對疾病有保護作用,或能降低不良反應,這種偏誤與觀察的時間有關,被稱為immortal time bias

 

根據加拿大Suissa博士 2007年發表於Pharmacoepidemiology and drug safty[3]的文章所描述,許多文章都因immortal time bias而誇大了藥物的保護作用,若經由校正藥物的time-dependent definition(後面會再解釋) ,研究結果就不再顯著,甚至結果是相反的。 並且immortal time愈長,造成的 bias就愈大 兩者成正比 。而immortal time bias是如何發生的呢?

 

Immortal time係指當病人被診斷為特定疾病至開始用藥的這段時間[2,3] immortal time bias主要發生在Immortal time這段時間,一是將暴露組(用藥組)person-time做出錯誤的歸類(misclassification),二是將暴露組的Immortal time刪除。筆者試著以下面的兩張插圖(繪圖:S. Suissa PhD)做進一步的解釋:

 

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1、用藥暴露組的immortal time被誤歸類

 

1可以看到暴露組(exposed)與非暴露組(unexposed)在診斷為特定疾病時,被納入研究觀察(cohort entry)。例如在作健保資料分析時,先定義特定的疾病,定義完成後便將所有病人納入研究觀察,以瞭解用藥對特定疾病的影響或可能引起的併發症。圖1中的death即藥物所產生的預後或健康事件,而暴露組的death不容許發生在immortal time,因為用藥前不能有這樣的事件發生,只能在暴露於特定藥物後發生,才能定義為藥物的影響。但收案到用藥這段時間(即immortal time),病人並非服藥狀態,因此不應被歸類為暴露組,而這段的person-time(人時)不應算為暴露組的觀察時間,應該歸為非用藥(unexposed)的觀察時間。所以人為的錯誤歸類,造成hazard function的風險評估中,增加了暴露組的immortal person-time,導致暴露組的風險降低,而產生藥物有保護作用的假象。

 

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2、排除用藥暴露組的immortal time

 

2、可以看到暴露組(exposed)與非暴露組(unexposed)進入研究觀察的時間點(cohort entry)不一樣,暴露組的觀察起點是首次用藥的時間(first drug time),但非暴露組(unexposed)是診斷為特定疾病時,因此,暴露組從被診斷為特定疾病到開始用藥的immortal time被排除了。事實上,immortal time的存在不能視而不見,這段診斷到服藥的時間因沒有服用特定藥物,仍應將immortal time定義為非暴露的時間,並加到非暴露組的分母中,所以,非暴露組的風險因加入了 immortal person-time,而將風險降低,導致兩組的風險比值(Hazard ratio)增加,這樣的調動改變了未考慮immortal time的結論。

 

以上針對暴露組(exposed)immortal time所產生的bias,利用了time-dependent definition做了調整,而所謂time-dependent definition,意謂針對immortal time及在暴露於用藥期間等不同時期的person-time重新做了合適的分組與定義,以求取不偏的風險估計,以避免做出錯誤的推論。健保資料庫是一個龐大的資料庫系統,若能將資料分析的基礎架構在好的研究設計上,才能避免以上情形發生。

 

Reference

  1. http://www.encepp.eu/index.shtml
  2. http://www.encepp.eu/standards_and_guidances/methodologicalGuide4_2_2_2_1.shtml
  3. Suissa, S. (2007). Immortal time bias in observational studies of drug effects. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 16(3), 241–249. doi:10.1002/pds.1357
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